Le 7 juillet 1520, une autre bataille commence à Otumba. Les Tlaxcaltèques sont venus renforcés les troupes de Cortés. Mais il faut combattre sans arme à feu car la poudre, mouillée dans les marécages lors de la fuite, est inutilisable. Les troupes espagnoles ont perdu les deux tiers de leurs hommes. Cependant, Cortés reçoit le renfort de soldats espagnols venus de Cuba et réorganise son armée. Avec beaucoup de courage les espagnols battent leurs adversaires à Otumba.
Le 26 Mai 1521, Cortés entreprend le siège de Tenochtitlan. Les Aztèques tentent de résister mais ils doivent affronter un terrible ennemi : beaucoup d'espagnols étaient porteurs de maladies en arrivant au Mexique. Ces maladies, inconnues des indiens, vont se propager sous forme d'épidémie. Les Aztèques tombent un à un jusqu'à ce que l'empereur Cuauhtemoc décide de se rendre le 13 Août 1521. En entrant dans la ville les espagnols sont choqués par la quantité de cadavres qui jonchent le sol. L'odeur de putréfaction est insoutenable. Cortés accueille Cuauhtemoc en le félicitant pour sa bravoure. Désormais Tenochtitlan est entre ses mains.
Il décide de reconstruire la cité. Des palais et de vastes maisons coloniales sont élevés sur les ruines des temples Aztèques. Cortés se fait construire une demeure somptueuse d'où il gouvernera l'ex empire Aztèque rebaptisé la Nouvelle Espagne. Il impose aux indiens la soumission à la Couronne espagnole et la conversion à la foi chrétienne. Les sacrifices sont interdits et des missionnaires viennent imposer, souvent par la force, la religion catholique. Les anciennes idoles sont brisées et beaucoup d'indiens sont torturés ou tués.
Cortés est déçu par la faible quantité d'or qu'il a trouvé à Tenochtitlan (à peine plus de 500 kilos). Il garde donc prisonnier Cuauhtemoc, espérant lui faire avouer la cache du trésor Aztèque. Le souverain déchu ne parlera pas. Le trésor n'existait peut-être pas et n'était sans doute que le fruit de l'imagination des Conquistadors assoiffés d'or. En 1524, au cours d'une expédition vers le Honduras, Cortés fait exécuter Cuauhtemoc.
Gouverneur de la Nouvelle Espagne, Hernan Cortés se montre insatiable. Il continue ses explorations et fonde denouvelles cités, étendant encore plus l'empire espagnol de Charles Quint. Il envoie ses capitaines plus au sud pour conquérir le Guatemala, le Honduras et le Yucatán. Des navires partent explorer les côtes de l'océan Pacifique jusqu'en Californie.
Mais Cortés fait des envieux et des intrigues parviennent jusqu'aux oreilles de Charles Quint. En 1527, accusé de rébellion, il est rappelé en Espagne pour se justifier devant le Conseil des Indes. Il parvient à se justifier et repart au Mexique. Mais sa puissance porte de plus en plus ombrage à la métropole. En 1535 il doit remettre le pouvoir au premier Vice-Roi de la Nouvelle Espagne, Antonio de Mendoza. En compensation il reçoit le titre de Marquis de la Vallée d'Oaxaca.
En 1540, n'ayant pratiquement plus d'influence au Mexique il rentre en Espagne et participe avec Charles Quint au siège d'Alger. La guerre terminée, il est de retour en Castille. Fatigué et ayant perdu tout crédit, il meurt le 2 Décembre 1547 à Castilleja de la Cuesta (Séville).
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