Beaucoup d'incertitudes demeurent quant à la naissance de Francisco de Orellana. La seule chose que l'on sait est son lieu de naissance dans la ville espagnole de Trujillo (Province d'Extremadure). Mais sa date de naissance reste très imprécise, certains historiens la situant autour de 1500, d'autres la fixant en 1511.
Francisco Orellana part très jeune vers Les Indes en 1527 avec d'autres explorateurs et conquistadors espagnols et arrive sur les terres du Nicaragua et de Panama. Puis il passe au service de Francisco Pizarro qui a pour ambition de découvrir et conquérir de nouvelles terres plus au sud, le Pérou.
Il participe alors avec Pizarro à de nombreuses campagnes, où il perdit un oeil au cours d'une entre elles, ce qui lui valut le surnom de "El Tuerto" (le borgne), et au siège de Cuzco qui allait marquer la fin de l'Empire Inca.
Au cours de la guerre qui allait voir s'affronter les partisans de Diego de Almagro et ceux de Francisco Pizarro, Francisco de Orellana décide de se ranger derrière ce dernier. Il est alors envoyé à Lima pour prêter main forte à Hernando Pizarro.
Au cours de ses expéditions sur le territoire Inca, Francisco de Orellana va fonder en 1538 la ville de Guayaquil (en Equateur), une colonie espagnole qui avait été fondée auparavant par Sebastian de Benalcazar et qui avait été détruite par les Indiens. Il est alors nommé Gouverneur de la Province en récompense de ses services.
"J'ai participé aux conquêtes de Puerto Viejo et perdu dans une de ces batailles un oeil... J'ai rendu service dans cette ville de Portoviejo en soignant les Espagnols qui venaient chez moi et en leur payant à mes frais leurs transports sur terre... J'ai peuplé et fondé au nom de sa Majesté une ville que j'ai nommé Santiago (de Guayaquil), un lieu si fertile qui permet d'approvisioner les villes de Quito, Pasto et Poapayán... Je suis un hidalgo et une personne d'honneur..."
C'est en ces termes que Francisco de Orellana s'adressa dans une lettre au roi pour obtenir en récompense l'administration de Guayaquil et de sa région.
Mais en 1540, Gonzalo Pizarro arrive à Quito en tant que Gouverneur et chargé par son frère Francisco Pizarro d'organiser une expédition à l'intérieur des terres. Les mythes de l'existence du Pays de la Canelle et d'un fabuleux territoire s'étaient répandus, et les conquistadors espagnols rêvaient de découvrir ce mystérieux Eldorado. Gonzalo Pizarro demande donc à Francisco de Orellana de l'accompagner dans son expédition vers l'est.
Gonzalo Pizarro réuni à Quito une troupe composée de 220 espagnols et 4000 indiens. Pendant ce temps, Francisco de Orellana se charge de rassembler d'autres hommes à Guayaquil et d'obtenir des chevaux. Tous vont se rassembler au mois de Mars 1541 dans la vallée de Zumaco pour entreprendre la périlleuse expédition.
Les expéditionnaires arrivent sur les rives de la rivière Coca le 26 Juin 1541 où ils font la rencontre des indiens Omagua dont le chef leur servira de guide. Mais le temps passe et rien n'indique aux espagnols qu'ils s'approchent du Pays de la Canelle ou de l'Eldorado. On est en décembre et nombreux sont les hommes qui meurent de faim ou sous les attaques des tribus belliqueuses.
Gonzalo Pizarro ne veut pas revenir sur un échec à Quito et propose à Francisco de Orellana de construire un bateau, le San Pedro, pour transporter les malades et les blessés en suivant les cours du Rio Coca et du Rio Napo jusqu'au confluent des rivières Aguarico et Curaray.
Les provisions sont épuisées, l'expédition a perdu plus de 100 espagnols et plus de 3000 indiens quand le 22 février 1542 Gonzalo Pizarro demande à Francisco de Orellana de redescendre d'aller chercher des vivres avec 60 hommes. Mais ils ne peuvent remonter la rivière et Orellana décide de construire une nouvelle embarcation, le Victoria, et envoie un message à Gonzalo Pizarro. Mais ce dernier avait déjà commencé la route du retour vers Quito avec les 80 hommes restant.
Francisco de Orellana entreprend alors un voyage fantastique de 4800 kilomètres, voguant pendant 7 mois sur les eaux du Napo, du Trinidad, du Rio Negro et de l'Amazone, pour arriver jusqu'à l'embouchure de l'immense fleuve le 26 août 1542.
Au cours de ce voyage, Orellana va perdre 13 hommes sous les flèches des indiens et à cause des maladies et de la faim. C'est au cours d'une de ces batailles, le 24 Juin, que Fray Gaspar de Carvajal, le chroniqueur de Francisco de Orellana, affirme qu'ils ont été combatus par des indiens dirigés par des femmes nues, blanches et musclées, très féroces, comme celles dépeintes dans la mythologie grecque, les fameuses Amazones qui allaient donner leur au grand fleuve qu'il était en train de découvrir. Mais certains diront que l'équipage a sans doute était attaqué par des indiens au cheveux longs.
Une fois arrivé au delta de l'Amazone, Orellana et les 47 survivants de l'expédition sont bien accueillis par les indigènes de île de Marajó (Brésil), habitués à rencontrer des espagnols et des portugais. Francisco de Orellana se dirige alors vers Cubagua (Venezuela), longeant les côtes de Trinidad. L'expédition arrive finalement à Cubagua le 11 septembre 1542.
Francisco de Orellana décide ensuite de s'embarquer pour Santo Domingo afin de rentrer en Espagne pour faire part de la découverte de ces nouvelles terres qu'il baptisa Nueva Andalucía (Nouvelle Andalousie). Il fait escale au Portugal où le roi lui offre l'hospitalité et tente de le convaincre de travailler pour lui à la tête d'une expédition portugaise. Mais le Traité de Tordesillas avait fixé les terres de l'Amazone sous la souveraineté espagnole.
Mais en arrivant en Espagne on veut le juger pour avoir abandonné Gonzalo Pizarro. Cependant, Orellana réussi à convaincre ses juges qu'ils ne pouvaient rien faire contre la force des flots et qu'ils n'avaient pas eu d'autre choix que de suivre le cours du fleuve.
Plusieurs mois plus tard, le 18 février 1544, il obtient du roi Charles Quint le titre de Gouverneur de Nueva Andalucía et décide de repartir vers les Indes avec son épouse Ana de Ayala.
L'expédition prend la mer à Cadix le 11 mai 1545 avec quatre navires, 200 soldats d'infanterie et 100 cavaliers. Mais un des bateaux sombre avant même d'arrivée au Cap Vert, puis un deuxième pendant la traversée de l'Atlantique et on doit se résoudre à abandonner un troisième navire en arrivant à l'embouchure de l'Amazone.
Peu avant Noël 1545, l'équipage débarque sur terre et Orellana ordonne la construction d'un nouveau bateau pour entreprendre la remontée du fleuve. L'expédition parcoure alors 500 kilomètres à l'intérieur du delta dans des conditions difficiles; 57 de ses hommes sont morts de faim et les survivants débarquent sur une île du fleuve.
Francisco de Orellana décide alors de partir en reconnaissance pour trouver des vivres. Mais à son retour, le campement est désert. Ses hommes avaient tenté de le retrouver avec une embarcation qu'ils avaient construit, mais ne le voyant point, ils décidèrent de repartir vers le Venezuela en longeant les côtes.
Francisco de Orellana et les quelques hommes qu'il lui restait sont alors attaqués par des indiens Caraïbes. 17 des expéditionnaires succombent aux flèches empoisonnées.
En Novembre 1546, on parvient enfin à localiser son expédition dans laquelle Francisco de Orellana est mort dans les bras de sa femme, emporté par la fièvre.
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